Rôle et contrôle des protéases matricielles : infection,inflammation, réparation tissulaire et vieillissement

Ce projet vise à élucider les mécanismes de défense et d’adaptation de la cellule comme constituant d’un tissu ou organe permettant le remodelage, la cicatrisation et la régénération tissulaire lorsque celle-ci doit faire face à différents stress physiques (biomatériaux, cigarette, pollution) ou infectieux (bactéries, virus, parasites), ainsi qu’à des stimulations immunitaires ou pro-inflammatoires (dysimmunités, cancers).

Dans ce contexte, l’augmentation de l’expression des médiateurs cellulaires (Cytokines, Chimiokines,…) (et de leurs récepteurs) et l’activation des cascades protéolytiques constituent un élément fondamental dans le déclenchement et la régulation des processus inflammatoires et de réparation tissulaire, lors de la réponse de l’hôte aux agressions. Ces protéases (sérine protéinases, cystéines protéinases (SPs), métallo-protéinases matricielles (MMP),..) ont une large spécificité, dégradent les protéines matricielles et affectent un vaste répertoire d’effecteurs cellulaires (facteurs de croissance, cytokines, récepteurs). Leur forte expression ou leur activation exacerbée et /ou l’absence de leur contrôle du fait d’un déficit génétique ou fonctionnel de leurs inhibiteurs sélectifs peut conduire à des dégradations tissulaires responsables de manifestations pathologiques graves.

Du fait, du nombre important de protéases exprimées et leur absence de spécificité, nous avons focalisé nos projets sur les Elastases.

De fait, l’altération des fibres élastiques est à la genèse de nombreuses pathologies affectant des tissus riches en élastine tels que les poumons, les artères, la gencive ou la peau. Cette altération est catalysée par des élastases appartenant aux familles des sérine protéinases (élastase leucocytaire, protéinase 3, cathepsine G), des cystéines protéinases (caspases 3/9, cathepsines K,L,S,V) et métallo-protéinases matricielles (MMP2,7,9,12) qui, toutes possèdent la propriété de dégrader l’élastine, le principal composant des fibres élastiques. L’action de ces endopeptidases est contrôlée par des inhibiteurs naturels : serpines pour les sérines élastases, cystatines pour les cysteine élastases et « TIMP » (tissue inhibitor of metalloprotéinases) pour les métalloprotéases. Une déficience d’origine génétique ou fonctionnelle de ces inhibiteurs est à l’origine de l’élastolyse et conséquemment de la perte des propriétés rhéologiques des tissus élastiques.

Cette élastolyse, outre son influence sur la fonctionnalité des tissus, génère des fragments d’élastine qui possèdent des propriétés biologiques distinctes de la macromolécule dont ils sont issus. Ces peptides ou élastokines sont en effet, de puissants facteurs chimiotactiques (neutrophile, monocytes) ou angiogéniques et, de façon générale modifient considérablement le phénotype cellulaire.

Dans ce contexte, le projet fédérateur « Rôle et contrôle des protéases matricielles : Infection, Inflammation, réparation tissulaire et vieillissement » couvrira deux grands aspects : (1) Rôle et contrôle des Elastases dans la physiopathologie des tissus élastiques (poumon, cœur, peau, gencives) (2) Métallo-endopeptidases : Rôle dans l’immunité, la réponse aux stress physiques et infectieux et la réparation des épithéliums Plusieurs chercheurs de l’IFR53, dont la compétence est reconnue au niveau national et international dans cette thématique, ont décidé d’unir leurs efforts afin d’appréhender « de la molécule (élastine, élastases) à l’homme (essais cliniques) » les mécanismes impliqués dans la progression des pathologies précitées des tissus élastiques.

Quelle que soit la pathologie concernée, nos objectifs sont :

• Identifier la ou les élastases principalement responsable(s) de la progression de la maladie ;
• Préciser les autres fonctionnalités de cette(s) protéase(s), notamment dans la catalyse de certains récepteurs membranaires,
• Caractériser les peptides d’élastine générés par l’action de cette(s) élastase(s) et étudierons ex vivo et in vivo leurs effets biologiques
• Proposer sur ces bases, des marqueurs biologiques à visée diagnostique ou/et pronostique
• Conceptualiser des inhibiteurs d’élastase ou/et des antagonistes peptidiques à des fins pharmacologiques.

Ce projet fédérateur est décliné en 5 sous-projets complémentaires :

1. Sérine protéases, peptides d’élastine et pathogenèse de la BPCO (Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive). Responsable : Azzaq Bellaouaj
2. Implication de l’élastolyse dans la physiopathologie parodontale. Responsable Sandrine Lorimier
3. Rôle des fragments d’élastine/élastokines et contrôle des protéases matricielles dans le vieillissement et la réparation cutanée. Responsable : Georges Bellon
4. Nouvelles approches d’étude de la régénération tissulaire post-ischémique. Responsable : Arnaud Robinet
5. Structure et modélisation moléculaire d’« élastokines » et récepteur. Responsable : Laurent Debelle